Замедляя распространение рака кожи

Как только меланома, или рак кожи, распространяется на мозг, она становится чрезвычайно агрессивной. Людям с этой стадией рака дается в среднем 15 месяцев жизни после операции, облучения и химиотерапии. Исследователи из Тель-Авивского университета впервые расшифровали механизм, который позволяет раку кожи метастазировать в мозг, и сумели задержать распространение болезни на 60-80% (в зависимости от стадии вмешательства) с помощью уже существующих методов лечения.

Обнадеживающее исследование было проведено под руководством проф. Ронит Сатчи-Файнаро и аспирантки Сабины Поцци с медицинского факультета им. Саклера Тель-Авивского университета. Результаты были опубликованы в научном журнале JCI Insight.

«На поздней стадии у 90% пациентов с меланомой разовьются метастазы в мозг. Это загадочная статистика. Мы ожидаем увидеть метастазы в легких и печени, но предполагается, что мозг является защищенным органом».

Как раковые клетки проникают в мозг?

«На поздней стадии у 90% пациентов с меланомой развиваются метастазы в головной мозг», — объясняет профессор Сатчи-Файнаро. «Это загадочная статистика. Мы ожидаем увидеть метастазы в легких и печени, но мозг считается защищенным органом. Гематоэнцефалический барьер удерживает вредные вещества от попадания в мозг, но в этом случае он как будто перестает работать — раковые клетки кожи циркулируют в крови и достигают мозга. Мы спросили себя, с кем «общаются» раковые клетки в мозгу, чтобы проникнуть в него».

Исследователи обнаружили, что у пациентов с меланомой с метастазами в головной мозг раковые клетки «рекрутируют» клетки, называемые «астроцитами», звездообразные клетки, обнаруженные в спинном и головном мозге, которые отвечают за поддержание стабильных условий в головном мозге.

«Астроциты первыми приходят на помощь, чтобы исправить ситуацию, например, в случае инсульта или травмы, — говорит профессор Сатчи-Файнаро, — и именно с ними взаимодействуют раковые клетки, обмениваясь молекулами и разрушая их.»

Защита “пограничников” мозга

«Более того, раковые клетки рекрутируют астроциты, чтобы они не препятствовали распространению метастазов. Таким образом, они вызывают локальное воспаление в зонах взаимодействия клеток меланомы и астроцитов, что увеличивает проницаемость через гематоэнцефалический барьер, а также деление и миграцию раковых клеток».

«Связь между ними выражается в том, что астроциты начинают секретировать белок, способствующий воспалению, называемый MCP-1 (известный также как CCL2), и в ответ на это раковые клетки начинают экспрессировать его рецепторы CCR2 и CCR4, которые, как мы подозревали, ответственны за деструктивную связь с астроцитами».

«И антитело, и малая молекула, которые мы использовали, уже были протестированы на людях в рамках клинических испытаний. Поэтому эти методы лечения считаются безопасными, и мы можем попытаться использовать их для лечения меланомы».

Чтобы проверить свою гипотезу, проф. Сатчи-Файнаро и ее команда попытались ингибировать экспрессию белка и его рецепторов в лабораторных генно-инженерных моделях и в 3D-моделях первичной меланомы и метастазов в головной мозг. С этой целью исследователи использовали как антитело (биологическую молекулу), так и небольшую молекулу (синтетику), предназначенную для блокирования белка MCP-1. Они также использовали технологию CRISPR, метод редактирования генов, для генетического редактирования раковых клеток и вырезания двух генов, которые экспрессируют два соответствующих рецептора, CCR2 и CCR4. С помощью каждого из методов исследователи смогли задержать распространение метастазов.

«Эти методы лечения позволили задержать проникновение раковых клеток в мозг и их последующее распространение по всему мозгу», — говорит проф. Сатчи-Файнаро. Наилучших результатов они добились при лечении, проведенном сразу после операции по удалению первичной меланомы, и смогли предотвратить проникновение метастазов в головной мозг.

«Я считаю, что лечение подходит для клинического использования в качестве превентивной меры», — говорит Сатчи-Файнаро. «И антитело, и малая молекула, которые мы использовали, — которые в первую очередь предназначены для лечения склероза, диабета, фиброза печени и сердечно-сосудистых заболеваний, а также служат биомаркером других видов рака — уже были протестированы на людях в рамках клинических испытаний. Таким образом, эти методы лечения считаются безопасными, и мы можем попытаться перепрофилировать их для лечения меланомы».

Исследование проводилось в сотрудничестве с другими учеными и врачами из Тель-Авивского университета, в том числе проф. Ади Барзелем, д-ром Асафом Мади, проф. Ирис Баршак, проф. Эраном Перлсоном и проф.Инной Слуцки. В исследовании также приняли участие международные исследователи: проф. Эйтан Руппин из Национального института здравоохранения США (NIH), проф. Генри Брем и Томас Хайд из Университета Джона Хопкинса и проф. Хелена Флориндо из Лиссабонского университета.

Исследование финансировалось Европейским исследовательским советом (ERC), Альянсом по исследованию меланомы (MRA), Фондом Кана, Израильским фондом исследований рака (ICRF) и Израильским научным фондом (ISF).