Удаление опухолей мозга с помощью “голодания”

Новаторское исследование в Тель-Авивском университете эффективно искоренило глиобластому, крайне смертоносный тип рака мозга. Исследователи добились потрясающих результатов, используя метод, который они разработали на основе открытия двух важнейших механизмов в мозге, поддерживающих рост и выживание опухоли: один защищает раковые клетки от иммунной системы, а другой поставляет энергию, необходимую для быстрого роста опухоли. Исследователи обнаружили, что оба механизма контролируются клетками мозга, называемыми астроцитами, и в их отсутствие опухолевые клетки погибают.

Исследованием руководил кандидат наук, студентка Рита Перелройзен под руководством д-ра Лиора Мэйо из Школы биомедицины и исследований рака им. Шмуниса и Школы неврологии Саголь, в сотрудничестве с проф. Эйтаном Руппином из Национального института здравоохранения (NIH) в США. Статья была опубликована в научном журнале Brain и отмечена специальными комментариями.

Фокусируясь на окружающей среде опухоли

Исследователи объясняют: «Глиобластома — чрезвычайно агрессивный и инвазивный рак мозга, для которого не существует известного эффективного лечения. Опухолевые клетки обладают высокой устойчивостью ко всем известным методам лечения, и, к сожалению, ожидаемая продолжительность жизни пациентов за последние 50 лет существенно не увеличилась. Наши результаты создают многообещающую основу для разработки эффективных препаратов лечения глиобластомы и других видов опухолей головного мозга».

«Мы подошли к проблеме глиобластомы с новой точки зрения, — объясняет доктор Мэйо. «Вместо того, чтобы сосредоточиться на опухоли, мы сосредоточились на поддерживающем ее микроокружении, то есть на ткани, которая окружает опухолевые клетки».

«В отсутствие астроцитов опухоль быстро исчезла, и в большинстве случаев рецидива не было, что указывает на то, что астроциты необходимы для прогрессирования опухоли и ее выживания».

«В частности, мы изучили астроциты — основной класс клеток головного мозга, поддерживающих нормальную функцию мозга, открытый около 200 лет назад и названный в честь их звездообразной формы. За последнее десятилетие наши и другие исследования выявили дополнительные функции астроцитов, которые либо облегчают, либо усугубляют различные заболевания головного мозга. Под микроскопом мы обнаружили, что активированные астроциты окружают опухоли глиобластомы. Основываясь на этом наблюдении, мы решили исследовать роль астроцитов в росте опухоли глиобластомы».

Используя лабораторную модель, в которой ученые могли устранить активные астроциты вокруг опухоли, они обнаружили, что в присутствии астроцитов рак убивает все лабораторные модели с опухолями глиобластомы в течение 4-5 недель. Применив уникальный метод специфического уничтожения астроцитов вблизи опухоли, они получили неожиданный результат: рак исчез в течение нескольких дней, и все обработанные лабораторные модели выжили. Более того, даже после прекращения лечения большинство лабораторных моделей продолжили жить.

Доктор Лиор Мэйо объясняет значительный прорыв в лечении глиобластомы, смертельного рака мозга.

Разоблачение механизмов “двойных агентов”

«В отсутствие астроцитов опухоль быстро исчезала, и в большинстве случаев рецидива не было, что указывает на то, что астроциты необходимы для прогрессирования опухоли и ее выживания», — отмечает доктор Мэйо. «Поэтому мы исследовали основные механизмы: как астроциты превращаются из клеток, поддерживающих нормальную активность мозга, в клетки, поддерживающие рост злокачественных опухолей?»

Чтобы ответить на эти вопросы, исследователи сравнили экспрессию генов астроцитов, выделенных из здорового мозга и из опухолей глиобластомы. Они обнаружили два основных отличия — тем самым выявив изменения, которые претерпевают астроциты при воздействии на них глиобластомы:

1. Первое изменение было в иммунном ответе на глиобластому. Доктор Мэйо поясняет: «Опухолевая масса включает до 40% иммунных клеток — в основном макрофаги, рекрутированные из крови или из самого мозга. Кроме того, астроциты могут посылать сигналы, вызывающие иммунные клетки в области мозга, которые нуждаются в защите. В исследовании мы обнаружили, что астроциты продолжают выполнять эту роль при наличии опухолей глиобластомы. Однако, как только вызванные иммунные клетки достигают опухоли, астроциты «уговаривают» их «перейти на другую сторону» и поддерживают опухоль, а не атакуют ее. В частности, мы обнаружили, что астроциты изменяют способность привлеченных иммунных клеток атаковать опухоль как прямо, так и косвенно, тем самым защищая опухоль и способствуя ее росту».
2. Второе изменение, благодаря которому астроциты поддерживают глиобластому, заключается в регулировании их доступа к энергии посредством производства и переноса холестерина в опухолевые клетки. Клетки злокачественной глиобластомы быстро делятся, и этот процесс требует больших затрат энергии. Так как доступ к источникам энергии в крови закрыт гематоэнцефалическим барьером, они должны получать эту энергию из холестерина, вырабатываемого в самом мозгу, а именно на «холестериновой фабрике» астроцитов, которая обычно снабжает энергией нейроны и другие клетки мозга. «Мы обнаружили, что астроциты, окружающие опухоль, увеличивают выработку холестерина и снабжают им раковые клетки», — объясняет доктор Мэйо. — «Поэтому мы предположили, что, поскольку опухоль зависит от этого холестерина как основного источника энергии, устранение такого запаса приведет к истощению опухоли».

Уязвимость опухоли

Исследователи сконструировали астроциты рядом с опухолью, чтобы они перестали выделять специфический белок, который транспортирует холестерин (ABCA1), тем самым предотвратив выброс холестерина в опухоль. И вновь результаты были впечатляющими: без доступа к холестерину, вырабатываемому астроцитами, опухоль фактически «умерла от голода» всего за несколько дней. Эти удивительные результаты были получены как на лабораторных моделях, так и на образцах глиобластомы, взятых у пациентов, и согласуются с гипотезой исследователей о голодании.

Доктор Мэйо отмечает: «Эта работа проливает новый свет на роль гематоэнцефалического барьера в лечении заболеваний головного мозга. Обычной целью этого барьера является защита мозга путем предотвращения прохождения веществ из крови в мозг. Но в случае заболевания головного мозга этот барьер затрудняет доставку лекарств в мозг и становится препятствием для лечения. Наши результаты показывают, что, по крайней мере, в конкретном случае глиобластомы, гематоэнцефалический барьер может быть полезен для будущих методов лечения, поскольку он создает уникальную уязвимость — зависимость опухоли от холестерина, вырабатываемого мозгом. Мы думаем, что эта слабость может превратиться в уникальную терапевтическую возможность».

В рамках проекта также были изучены базы данных сотен пациентов с глиобластомой и сопоставлены с результатами, описанными выше. Исследователи объясняют: «Для каждого пациента мы изучили уровни экспрессии генов, которые либо нейтрализуют иммунный ответ, либо обеспечивают опухоль энергией на основе холестерина. Мы обнаружили, что пациенты с низкой экспрессией этих идентифицированных генов жили дольше, что подтверждает концепцию о том, что идентифицированные гены и процессы важны для выживания пациентов с глиобластомой».

«В настоящее время инструменты для удаления астроцитов, окружающих опухоль, доступны в лабораторных моделях, но не на людях», — отмечает доктор Мэйо. «Задача состоит в том, чтобы разработать лекарства, нацеленные на определенные процессы в астроцитах, которые способствуют росту опухоли. С другой стороны, существующие лекарства можно перепрофилировать для подавления механизмов, выявленных в этом исследовании. Мы надеемся, что наши выводы послужат основой для разработки эффективных методов лечения опухолей головного мозга», — заключает он.