Прорыв в онкологии: уникальность клеток как их слабость

Что отличает раковые клетки от обычных клеток в нашем организме и могут ли эти отличия быть использованы для того чтобы атаковать и нейтрализовывать их, – вопросы, волнующие исследователей онко-заболеваний с середины 19 века. И сегодня поиск уникальных характеристик раковых клеток – все еще основа для исследований рака. Тем не менее, ученые из Тель-Авивского университета впервые доказали, как аномальное количество хромосом (анеуплоидия) – характеристика раковых клеток, о которой науке известно десятилетиями – может стать для них слабым местом. Исследование может привести к разработке методов терапии, использующих эти слабые места для нейтрализации клеток.

Исследование было проведено в лаборатории д-ра Ури Бен Давида на Факультете медицины им. Саклера , в сотрудничестве с лабораториями шести стран (в т.ч. США, Германии, Голландии и Италии) и опубликовано в издании Nature.

Анеуплоидия - фирменный знак рака. В то время как здоровые человеческие клетки содержат два набора по 23 хромосомы, анеуплоидные клетки имеют разное количество. Когда в раковых клетках появляется анеуплоидия, клетки не только «переносят» ее, но даже могут способствовать прогрессированию заболевания. Связь между анеуплоидией и раком была обнаружена более века назад, задолго до того, как стало известно, что рак является генетическим заболеванием (и даже до открытия ДНК как наследственного материала).

По словам доктора Бен-Дэвида, анеуплоидия на самом деле является наиболее частым генетическим изменением при раке. Примерно 90% плотных опухолей, таких как рак груди или толстой кишки, и 75% онко-заболеваний крови являются анеуплоидами. Однако наше понимание того, каким образом анеуплоидия способствует развитию и распространению рака, ограничено.

В исследовании были использованы передовые биоинформатические методы для количественной оценки анеуплоидии примерно в 1000 культурах раковых клеток. Затем было проведено сравнение генетической зависимости и лекарственной чувствительности клеток с высоким и низким уровнем анеуплоидии. Ученые обнаружили, что анеуплоидные раковые клетки демонстрируют повышенную чувствительность к ингибированию митотической контрольной точки - клеточной точки, которая обеспечивает правильное разделение хромосом во время деления клеток.

Также была обнаружена молекулярная основа повышенной чувствительности анеуплоидных раковых клеток. Используя геномные и микроскопические методы, исследователи проследили разделение хромосом в клетках, обработанных веществом, ингибирующим контрольную точку митоза. Они обнаружили, что когда она нарушается в клетках с надлежащим количеством хромосом, деление клеток останавливается. В результате, хромосомы в клетках успешно разделяются, и возникает относительно небольшое количество хромосомных проблем. Но когда этот механизм нарушается в анеуплоидных клетках, деление клеток продолжается, что приводит к созданию множества хромосомных изменений, ставящих под угрозу способность клеток делиться и даже вызывающих их гибель.

Исследование может сыграть важную роль в процессе изобретения лекарств в персонализированной терапии рака. Лекарства, замедляющие разделение хромосом, проходят клинические испытания, однако неизвестно, какие пациенты отреагируют на них, а какие - нет. Результаты данного исследования предполагают, что можно будет использовать анеуплоидию в качестве биологического маркера, основываясь на возможности найти пациентов, которые будут лучше реагировать на эти препараты. Другими словами, можно будет адаптировать лекарства, которые уже проходят клинические испытания, для использования против опухолей с определенными генетическими характеристиками.

Кроме того, исследователи предлагают сосредоточить разработку новых лекарств на конкретных компонентах механизма разделения хромосом, которые были определены как особенно важные для анеуплоидных раковых клеток. Митотическая контрольная точка состоит из нескольких белков. Исследование показывает, что чувствительность анеуплоидных клеток к ингибированию различных белков неодинакова, и что некоторые белки важнее других для раковых клеток. Таким образом, исследование дает толчок к разработке конкретных лекарств против дополнительных белков в митотической контрольной точке.

"Следует подчеркнуть, что исследование проводилось на клетках в культуре, а не на реальных опухолях, и чтобы применить его к лечению реальных больных необходимо провести еще много последующих исследований. Однако если гипотеза подтвердится и для пациентов, наши результаты повлекут ряд важных медицинских открытий," - отметил д-р Бен-Давид.

Исследование было проведено с учеными из лабораторий пяти разных стран: д-р Зузана Сторчова, (Кайзерслаутернский технический университет, Германия), д-р Джейсон Стампф (Вермонтский университет, США), д-р Стефано Сантагуида (Миланский университет, Италия), д-р Флорис Фойер (Гронингенский университет, Голландия) и д-р Тодд Голуб (Институт Броуда, США).